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LA “CINESINA VOLANTE”: DOPING GENETICO O TALENTO NATURALE?

 a cura di Martina Migliore ed Enrica Chiti.

La “cinesina volante”, soprannome attribuito all’ atleta cinese di 16 anni  Ye Shiwen,  è la giovanissima nuotatrice che ha vinto  la medaglia d’oro nella gara olimpica individuale dei 400 misti, stabilendo il nuovo record del mondo,  e che è stata  accusata di doping genetico per i tempi record ottenuti in gara, notevolmente inferiori anche a quelli raggiunti da atleti di sesso maschile.

Ma cos’è il doping genetico, argomento di scottante attualità portato alla ribalta durante le ultime olimpiadi di Londra 2012?

L’agenzia mondiale anti-doping (WADA) l’ ha definito cosi: “l’utilizzo non terapeutico di cellule, geni o sistemi per l’ espressione di geni, aventi la capacità di migliorare la performance atletica”.

Come ben sappiamo, il doping consiste nell’abuso di sostanze o farmaci per migliorare la prestazione atletica, e la World Anti-Doping Agency ogni anno stila e aggiorna la lista di sostanze proibite. In quella che entrerà in vigore dal gennaio 2013, si trovano  sostanze utilizzate nel doping più classico, come agenti anabolizzanti, ormoni, diuretici, stimolanti,narcotici, cannabinoidi, alcol e molte altre. Oltre alla lista di sostanze proibite, la WADA ha stilato anche una lista di metodi proibiti come ad esempio quelle metodologie che aumentano il trasporto dell’ ossigeno nel sangue, manipolazioni chimiche e fisiche e in particolare il doping genetico, ovvero qualunque metodica  che preveda il  trasferimento di acidi nucleici o sequenze di essi  e utilizzo di cellule geneticamente modificate.

 Da dove trae origine il doping genetico?  E  quali sono i metodi su cui si basa?

Il doping genetico deriva direttamente dalla terapia genica. Questo tipo di terapia prevede la manipolazione dell’espressione di geni specifici per compensare un “difetto” causato da una patologia , come può essere la Distrofia Muscolare di Duchenne o patologie muscolari legate al cromosoma X.

Nella cura delle malattie genetiche, nelle quali si deve intervenire cercando di “riparare il difetto”, si  possono utilizzare metodi di diverso tipo: ad esempio è possibile inserire nel paziente una copia funzionante del gene mutato nella patologia oppure  geni che codifichino per proteine con effetto terapeutico, o , infine, esiste la possibilità di ridurre l’ espressione genica modificando la risposta a stimoli specifici.

Per modificare una cellula, per riparare il difetto, deve essere quindi  inserita l’informazione giusta dall’ esterno e, per poter fare ciò, occorre un “veicolo” detto anche “vettore” che sia in grado di trasmettere le nuove informazioni.

Tra le varie tipologie di vettori possibili si trovano i virus, naturali oppure creati artificialmente in laboratorio, dei quali si sfrutta la naturale capacità di inserire il materiale genetico all’interno di una cellula; oppure i plasmidi, ovvero DNA circolare, inserito in cellule batteriche, le quali in seguito vengono fatte replicare per ottenere grandi quantità del vettore stesso. Infine possono essere utilizzati come vettori delle sequenze antisenso di DNA o RNA , dette oligonucleotidi, che vanno a regolare l’espressione genica e che sono sintetizzate in laboratori specializzati.

L’inserimento del gene in un soggetto, sia in terapia genica sia nel doping genetico, può seguire due procedure:  “in vivo” o “ex vivo”.

Nel primo caso l’ inserimento del gene avviene direttamente nel soggetto tramite l’iniezione del vettore nel tessuto “target”; in questo modo, tuttavia,  non si possono monitorare e seguire le cellule geneticamente modificate. Potrebbe infatti succedere che il gene inserito vada ad integrarsi in zone del DNA “casuali”  provocando effetti collaterali non prevedibili, oppure che il vettore virale induca una risposta immunitaria nel soggetto.

Il trasferimento genico “ex vivo” è indubbiamente migliore in quanto prevede l’ inserimento del gene in cellule prelevate dal soggetto e messe in coltura.  Prima del re-inserimento nel donatore viene verificato il corretto trasferimento del vettore nel DNA delle cellule in coltura.  Dal momento che il metodo in questione deve essere studiato specificamente  per ogni individuo,  uno dei maggiori inconvenienti è sicuramente l’elevato costo del trattamento.

Gli studi di “gene-therapy” sono effettuati su animali modello come il topo che, nonostante l’omologia genetica riscontrata con l’uomo, presenta comunque alcune differenze come ad esempio una maggiore resistenza. Inoltre, mentre nei topi è possibile effettuare trattamento locale a livello di un singolo muscolo, nell’uomo questa pratica ha un successo minore a causa della  limitata perfusione del vettore. Inoltre,dato che nel modello murino il vettore viene già utilizzato in dosi elevate, è stato ipotizzato che nell’ uomo la dose minima debba essere ancora maggiore.

Un laboratorio illegale, che utilizzi cioè tecniche di “gene-therapy”  per il doping genetico,  dovrebbe quindi essere sia in grado di produrre il vettore in elevate quantità sia di usare metodiche a bassa tecnologia come potrebbe essere l’inserimento diretto del vettore in un particolare muscolo dell’atleta, tramite isolamento dell’arto con pinza emostatica.

 Nel caso di doping genetico quali sono i geni da modificare?

I “ target” del doping genetico, ovvero quelle molecole delle quali può essere vantaggioso regolare l’ espressione al fine di ottenere una migliore prestazione atletica, possono essere rappresentati da geni di vario tipo; ne sono un esempio l’ormone della crescita o somatotropina (GH), il cui aumento ha effetti anabolizzanti sulle proteine del muscolo  tessuto connettivo e tendini, oppure l’eritropoietina (EPO) la cui aumentata espressione comporta una maggior produzione di globuli rossi e quindi del trasporto di ossigeno nel sangue e di conseguenza ai muscoli. Altri geni-target  possono essere rappresentati dal fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), dalla miostatina, dal fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e dal fattore ipossia-inducibile (HIF-1).

 Rischi del doping genetico.

I suddetti processi di inserimento genico sono in fase di sperimentazione e il loro utilizzo presenta comunque dei rischi, legati sia ai prodotti e alle procedure di inserimento di questi che all’ espressione genica incontrollata.

Un problema molto frequente è senza dubbio rappresentato dalla risposta immunitaria dei soggetti trattati, indotte soprattutto dai virus. I plasmidi possono essere “corretti” per evitarla ma sono comunque in grado di causare infiammazioni e febbre. 

Per quanto riguarda invece il secondo tipo di rischio va considerato il fatto che una volta inserito il gene ne va controllata l’ espressione; infatti alcune molecole target del doping genetico, come IGF-1 e somatotropina, sono in grado di impedire non solo la morte programmata della cellula ma anche di aumentare il rischio di sviluppare neoplasie. Altri fattori come VEGF e HIF-1, di cui il doping genetico mira ad aumentare l’espressione poiché aumentano l’apporto di ossigeno e nutrienti al muscolo,  possono essere dannosi nel caso in cui si sviluppi una massa tumorale perché sono in grado di promuoverne la crescita favorendone la vascolarizzazione oppure potrebbero causare emoangiomi in tessuti non bersaglio.

Infine, a metà tra i due tipi di rischio si può collocare l’eritropoietina, la cui aumentata espressione aumenta sì il trasporto di ossigeno ma rende anche il sangue più viscoso per l’aumentato numero di globuli rossi, e questo ha come conseguenza un aumentato carico di lavoro sul cuore,  blocco della microcircolazione fino ad arrivare ad ictus e infarto.

 Ma  il doping genetico può essere smascherato?

Attualmente non si conoscono tecniche valide di rilevamento del doping genetico anche se stanno nascendo filoni di ricerca che stanno lavorando in questo senso. Uno tra i Centri che sta approntando questo filone di ricerca  è il Centro Internazionale d’Ingegneria Genetica e Biotecnologia (ICGEB) di Trieste che intende rilevare il doping genico relativo al potenziamento muscolare e l’aumento del numero dei globuli rossi (fattore di crescita insulino-simile IGF-1). La commissione scientifica del WADA ha quindi concesso all’ICGEB un finanziamento per una ricerca della durata di tre anni che fornisca nuove metodiche tali da consentire l’identificazione degli atleti che abbiano fatto uso dell’IGF-1 semplicemente sottoponendo gli atleti a test del sangue o delle urine.

In conclusione……

L’argomento doping genetico solleva sicuramente un gran numero di interrogativi, sia dal punto di vista dei valori sia dello spirito dello sport, che in questo modo sembra venga lasciato da parte in una corsa senza limiti verso il trionfo in cui l’atleta cerca di vincere a qualunque prezzo.

 Sarebbe ad esempio giusto escludere dalla competizione e dall’attività agonistica un atleta che abbia acquisito alcune varianti genetiche dovute a terapia effettuata nell’infanzia?

Oppure è  giusto vietare ad un’altra categoria di atleti, di poter usufruire dei benefici portati dai nuovi trattamenti di “gene-therapy” ?

 E che dire poi di un atleta, portatore di una mutazione naturale che gli conferisca vantaggio competitivo?

Qual’ è il fattore discriminante per cui si afferma che quel vantaggio è equo mentre un vantaggio indotto non lo è?  In questo modo chi nasce con i geni giusti avrà successo sportivo; chi invece non è stato “attrezzato” da madre natura quasi sicuramente non raggiungerà il podio.

 Sarebbe leale consentire anche a questi ultimi di giocare ad armi pari?

L’argomento è controverso e come ogni nuova scoperta, come ogni nuovo passo avanti nella scienza, ha un rovescio della medaglia. Quelle sopra citate sono infatti solo alcune delle questioni etiche che riguardano questo argomento la cui discussione, risoluzione e regolamentazione competono però alla World Anti-Doping Agency. 

E  la scienza va avanti……

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